伊拉克和叙利亚伊斯兰国 (ISIS) 起源于伊拉克基地组织 (AQI) 的部下。该组织使用 ISIS 名称表达其地区野心，因为它将行动扩大到包括叙利亚的冲突中。ISIS 由阿布·巴克尔·巴格达迪 (Abu Bakr al-Baghdadi) 领导，他于 2014 年 6 月宣布建立伊斯兰哈里发国。他于 2019 年 10 月 27 日在美国军事行动中被杀。ISIS 利用叙利亚冲突和伊拉克宗派紧张局势，获得了对两国领土的控制权。2019 年，由几个伙伴国家和国际机构组成的打击 ISIS 全球联盟解放了ISIS的所有领土。在伊拉克、叙利亚和其他国家针对该组织的努力仍在继续。

2015 年 11 月，ISIS 在巴黎发动了一系列协同袭击，造成包括一名美国人在内的近 130 人死亡，350 多人受伤。2016 年 3 月，ISIS在布鲁塞尔同时发动两次袭击，造成 32 人死亡，包括 4 名美国公民，250 多人受伤。2016 年 6 月，一名宣誓效忠ISIS的枪手在佛罗里达州奥兰多的 Pulse 夜总会强杀了 49 人，打伤 53 人。2016 年 7 月，ISIS 声称在法国尼斯巴士底狱日庆祝活动期间，一名恐怖分子驾驶一辆货车袭击了人群，造成 86 人死亡，其中包括三名美国公民。 2019 年 1 月，ISIS声称对叙利亚曼比吉一家餐馆的自杀性爆炸事件负责，该事件造成包括 4 名美国人在内的 19 人死亡。2019 年复活节星期日，在斯里兰卡，受ISIS启发的恐怖分子在多个教堂和酒店进行协同自杀式爆炸，造成 250 多人死亡，其中包括 5 名美国公民。

2004 年 12 月 17 日，美国国务院根据经修订的《移民和国籍法》第 219 条，将 AQI (现称为ISIS) 指定为外国恐怖组织。此前，2004 年 10 月 15 日，根据经修订的第 13224 号行政命令，美国国务院将 AQI 认定为特别指定全球恐怖分子。由于这一认定，冻结了受美国管辖的 ISIS 所有财产及其权益，并全面禁止美国人与 ISIS 从事任何交易。故意向 ISIS 提供、企图提供或共谋提供物质支持或资源均属于犯罪。